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    本發明之目的為提供一種製備脂肪酸衍生物的新方法，此方法可以很容易地在相對溫和的條件下進行。
    公开号:TW201309660A
    申请号:TW101123405
    申请日:2012-06-29
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Tatsuya Matsukawa；Noriyuki Yamamoto；Ryuji Ueno；Hiroyuki Kotajima；Shunsuke Fukuya；Michiharu Handa；Katsuya Sakata
    申请人:R Tech Ueno Ltd；Sucampo Ag；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    脂肪酸衍生物的製備方法
    本發明係關於一種製備脂肪酸衍生物的新方法，該脂肪酸衍生物係用於作為藥物或藥物的合成中間體。
    脂肪酸衍生物係存在人類和其他哺乳動物的組織和器官中之有機羧酸，並具有多種生物活性。在自然界中發現的一些脂肪酸衍生物，包含具有如下式(A)之前列腺酸(prostanoic acid)骨架為普遍結構者：
    在製備脂肪酸衍生物(如具有上述前列腺酸骨架之前列腺素(prostaglandin)衍生物)中，氧化羥基是其中一個重要反應步驟。已知許多氧化羥基的方法。
    傳統用於合成前列腺素衍生物為斯文(Swern)氧化反應，其需要可在極低溫(-70至-40℃)下運作之特殊製備設備。此外，當脂肪酸衍生物分子內有羧基時，由於副反應，而使不欲之副產物可能成為主要產物(見例如，US2006-0036108A，尤其是比較例1，此文件納入本文參考)。為了避免此問題，必須在斯文氧化反應前保護羧基，與氧化反應後去保護該保護基，因此，這些額外的步驟使製備過程變得長和多餘。
    經斯文氧化反應所得酮之α位置，可經藉由從氯化氯二甲硫(chloro dimethyl sulfonium chloride)產生之氯離子和二甲鋶離子之氯和/或甲硫基、活化氧族、或斯文氧化反應之反應試劑(二甲亞碸和草醯氯)取代。
    尤其是當所得酮之α位置有高酸性、或酮基結構(keto-structure)傾向轉換成烯醇型(enol-form)時，容易產生副產物(例如，α-氯基衍生物)。
    有時候使用管柱層析法難以將副產物(例如，氯基或甲硫基衍生物)從欲得產物移除。當/假如無法有效藉由結晶純化，需重覆結晶。此外，在製得最終產物的後續步驟中，這些副產物偶爾會抑制反應，尤其是催化氫化反應和氫解反應。再者，斯文氧化反應共氧化二甲基硫有強烈惡臭味，因此需要如排氣洗滌器、活性碳吸附塔等設備以避免臭味。
    傳統的氧化方法係使用重金屬試劑(例如，鉻酸)，可用於具有羧基之化合物之氧化。然而，大多重金屬具有毒性，且偶爾不適合作為藥物的工業製造方法。
    戴斯-馬丁(Dess-Martin)氧化反應也可用於具有羧基之化合物之氧化，然而，此氧化劑之熱敏感度與撞擊敏感度已被報告(Chem.Eng.News,July 16,3,1990，此文件納入本文參考)。此外，此氧化劑作為工業原料不易從市場取得。因此，戴斯-馬丁氧化反應不適用於工業製造。
    TEMPO氧化反應亦用於羥基之氧化。此反應在相對溫和的條件下容易進行，且不需使用如超低溫反應器和排氣洗滌器之設備。已知可產生高純度產物與高產率之方法(US 2006-0036108A，此文件納入本文參考)。然而，已知在相關技藝中TEMPO氧化反應有些問題。例如，TEMPO之氧化型，意即，TEMPO之活化型係結構上不穩定，因此，該反應需要相對大量之催化劑。此外，當以TEMPO氧化龐大的基質時，難以達到足夠的反應性。為了促進該反應，每1莫耳當量羥基通常加1.0至2.0莫耳當量之鹵化鹽(例如，溴化鈉、溴化鉀、溴化四丁基銨或氯化四丁基銨)至該反應。這些鹵化鹽可能導致副產物(例如，溴化類似物)產生。
    根據上述討論情況，可壓制副產物產生之氧化羥基之工業應用方法已被需求。
    本發明之目的為提供一種製備脂肪酸衍生物的新方法，此方法可以很容易地在相對溫和的條件下進行。
    本發明者已深入研究與發現，在氮金剛烷-N-氧基(azaadamantane-N-oxyl)衍生物存在下，藉由使用共氧化劑氧化合成中間體，可有效率地製造脂肪酸衍生物。根據本發明之方法，不需特殊設備，藉由使用易取得之低成本共氧化劑，可合成欲得的脂肪酸衍生物，且可壓制不欲得的副產物。
    根據本發明提供的以式(I)表示之脂肪酸衍生物之製造方法：式(I) 其中，X1係、或，其中R1係羥基之保護基；Y1係、或，其中R2係羥基之保護基；Z1係或，其中R3係羥基之保護基，限制條件為X1、Y1和Z1之至少一個係；A係-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Ra係經鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、側氧基、芳基或雜環基取代或未經取代之二價的飽和或不飽和低級-中級脂肪族烴基，限制條件為該脂肪族烴基的一個或多個碳原子可視需要經氧、氮或硫原子置換；以及Rb係氫原子；經鹵素、側氧基、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基或雜環氧基取代或未經取代之飽和或不飽和低級-中級脂肪族烴基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基；或雜環氧基，該方法包括使式(II)化合物在氮金剛烷-N-氧基衍生物存在下與共氧化劑反應之步驟： 其中，X2與X1相同，除了當X1係，X2係或；Y2與Y1相同，除了當Y1係，Y2係或；Z2與Z1相同，除了當Z1係，Z2係或，限制條件為X2、Y2和Z2之至少一個係；以及，A、B、Ra和Rb之定義與上述者相同。
    在上述Ra和Rb之定義，該用語「未飽和」係定義為Ra和Rb意指在主鏈與/或側鏈碳原子間，包含至少一個或多個單獨、分別或連續存在之雙鍵與/或參鍵。根據慣用命名，在二連續位置間之不飽和鍵係以該二位置中較低數字表示，而在二不連續位置間之不飽和鍵係以該兩者位置表示。
    該用語「低級-中級脂肪族烴」意指具有1個至14個碳原子之直鏈或支鏈烴，其中該側鏈較佳具有1個至3個碳原子。Ra較佳具有1個至10個碳原子，更佳具有6個至10個碳原子，以及Rb較佳具有1個至10個碳原子，更佳具有1個至8個碳原子。
    該用語「鹵素」包含氟、氯、溴和碘原子。
    該用語「低級」意指具有1個至6個碳原子之基，除非另有指明。
    該用語「低級烷基」意指具有1個至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基和己基。
    該用語「低級烷氧基」意指低級烷基-O-，其中該低級烷基係如上述者。
    該用語「低級烷醯氧基」意指以式RCO-O-所表示之基，其中RCO-係藉由氧化如上述之低級烷基所形成之醯基，例如，乙醯基。
    該用語「低級環烷基」意指環化如上述之包含3個或更多個碳原子之低級烷基所形成之基，例如，環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
    該用語「環(低級)烷基氧基」意指以式環烷基-O-所表示之基，其中環烷基係如上述者。
    該用語「芳基」包含可經取代之芳香烴環(較佳為多環基)，例如，苯基、甲苯基和二甲苯基。此例之取代基實例包含鹵素、經低級烷基取代之鹵素，其中鹵素原子和低級烷基係如上述者。
    該用語「芳基氧基」意指以式ArO-所表示之基，其中Ar係如上述之芳基。
    該用語「雜環」包含單環至三環，較佳為單環雜環基，該單環雜環基為5員至14員，較佳為5員至10員，且視需要具有經選自氮、氧和硫原子之1種或2種雜原子取代之1個至4個碳原子，較佳為1個至3個碳原子。該雜環基之實例包含呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋呫基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、2-吡咯啉基、吡咯啶基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、N-六氫吡啶基、哌基、嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、啡啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基、啡噻基。此例之取代基實例包含鹵素、經低級烷基取代之鹵素，其中鹵素原子和低級烷基係如上述者。
    該用語「雜環氧基」意指以式HcO-所表示之基，其中Hc如上述之雜環基。
    A之該用語「官能性衍生物」包含鹽，較佳為醫藥上可接受之鹽、醚、酯和醯胺。
    「醫藥上可接受之鹽」之合適實例包含通用的無毒鹽；含無機鹼之鹽，例如，鹼金屬鹽(鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；含有機鹼之鹽，例如，胺鹽(諸如，甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲基鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參(羥基甲基胺基)乙烷鹽、單甲基-單乙醇胺鹽、離胺酸鹽、奴佛卡因鹽(procain salt)和咖啡因鹽)、鹼性胺基酸鹽(諸如，L-精胺酸鹽和離胺酸鹽)、四烷基銨鹽等。這些鹽可被製造，例如，來自按照傳統方式相應的酸和鹼或鹽交換。
    醚之實例包含烷基醚，例如，低級烷基醚，諸如，甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、第三丁醚、戊醚和1-環丙基乙醚；及中級或高級烷基醚，諸如，辛醚、二乙基己醚、月桂醚和十六醚；不飽和醚，諸如，油醇醚和次亞麻醇醚；低級烯基醚，諸如，乙烯醚、烯丙醚；低級炔基醚，諸如，乙炔醚和丙炔醚；羥基(低級)烷基醚，諸如，羥基乙醚和羥基異丙醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，諸如，甲氧基甲醚和1-甲氧基乙醚；視需要經取代之芳基醚，諸如，苯醚、甲苯磺醯醚、第三丁基苯醚、柳醯醚、3,4-二-甲氧基苯醚和苯甲醯胺基苯醚；以及芳基(低級)烷基醚，諸如，苯甲醚、三苯甲醚和二苯甲醚。
    酯之實例包含脂肪族酯，例如，低級烷基酯，諸如，甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯、戊酯和1-環丙基乙酯；低級烯基酯，諸如，乙烯酯和烯丙酯；低級炔基酯，諸如，乙炔酯和丙炔酯；羥基(低級)烷基酯，諸如，羥基乙酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，諸如，甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯，以及例如，視需要經取代之芳基酯，諸如，苯酯、甲苯磺醯酯、第三丁基苯酯、柳醯酯、3,4-二甲氧基苯酯和苯甲醯胺基苯酯；以及芳基(低級)烷基酯，諸如，苯甲酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
    A之醯胺係以式-CONR’R”所表示之基，其中R’和R”獨立表示氫原子、低級烷基、芳基、烷基磺醯基或芳基磺醯基、低級烯基或低級炔基。醯胺之實例包含單低級烷基醯胺或二低級烷基醯胺，諸如，甲基醯胺、乙基醯胺和二甲基醯胺；芳基醯胺，諸如，苯胺化物(anilide)和鄰甲苯胺(toluidide)；以及烷基磺醯基醯胺或芳基磺醯基醯胺，諸如，甲基磺醯基醯胺、乙基磺醯基醯胺和甲苯基磺醯基醯胺。
    A之較佳實例包含-COOH、其醫藥上可接受之鹽、醚、酯和醯胺。
    B較佳係-CH2-CH2-，其提供所謂的13,14-二氫型衍生物結構。
    Ra較佳係具有1個至10個碳原子之烴基，更佳係具有6個至10個碳原子之烴基。該烴基之一個或多個碳原子可視需要經氧、氮和硫原子置換。
    Ra之實例包含，例如以下族群：-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
    Rb較佳係氫原子或經鹵素原子(例如，氟)取代之含有1個至10個碳原子之烴基，更佳係含有1個至8個碳原子之烴基。
    於說明書和申請專利範圍之該用語「羥基之保護基」，意指導入避免羥基氧化之官能基。本發明之保護基係可如此作用之任意基。保護基之實例可包含甲基、甲氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、苯甲基、經取代之苯甲基、烯丙基、四哌喃基、第三丁基二甲基矽基、三乙基矽基、三異丙基矽基、二苯基甲基矽基、甲醯基、乙醯基、經取代之乙醯基、苯甲醯基、經取代之苯甲醯基、甲基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基和烯丙基氧基羰基。
    可應用於本發明之氮金剛烷-N-氧基衍生物之實例包含(但不侷限於)2-氮金剛烷-N-氧基(AZADO)和1-甲基-2-氮金剛烷-N-氧基(1-Me-AZADO)。該氮金剛烷-N-氧基衍生物亦包含化學物質，其產生如從2-氮金剛烷-N-氧基(AZADO)、1-甲基-2-氮金剛烷-N-氧基(1-Me-AZADO)等獲得之活性氧化物種(active oxidative species)之相同化學物種，反應系統使用共氧化劑。其中實例包含(但不侷限於)2-羥基-2-氮金剛烷(AZADOL[Nissan Chemical Industries,Ltd.之註冊商標])、2-羥基-1-甲基-2-氮金剛烷(1-Me-AZADOL)等。
    氧化每1莫耳起始化合物或式(II)化合物，氮金剛烷-N-氧基衍生物之用量約為0.0005至1.0莫耳，較佳約為0.001至0.1莫耳。
    用於本發明之共氧化劑可(i)將氮金剛烷-N-氧基衍生物轉換成為其活性氧化物種；(ii)將基質氧化後產生之氮金剛烷衍生物(例如，2-羥基-2-氮金剛烷)之還原型，轉換成為活性氧化物種，如以下流程圖所示。共氧化劑之實例可包含次含鹵酸，諸如，次氯酸或其鹽、含鹵酸，諸如，溴酸或其鹽、含多價碘之化合物，諸如，乙酸碘苯(iodobenzene acetate)、過氧化物，諸如，3-氯過苯甲酸、經N-鹵素取代之丁二醯亞胺，諸如，N-氯丁二醯亞胺。
    共氧化劑(例如，次氯化鈉)之催化循環和反應
    氧化每1莫耳當量羥基，共氧化劑於反應中之用量可為1.0至3莫耳當量，較佳為1.1至2莫耳當量以及更佳為1.1至1.5莫耳當量。
    該反應可在有機溶劑、水溶劑、其混合物或由有機溶劑和水溶劑組成之二相溶劑系統中進行。
    用於本發明之有機溶劑實例可為芳香羥溶劑(如，甲苯)、脂肪族烴溶劑(如，己烷)、含鹵素溶劑(如，二氯甲烷)、酮(如，丙酮)、酯(如，乙酸乙酯)。
    該水溶劑可包含pH調整劑(如，碳酸氫鈉)、pH緩衝劑(如，磷酸二氫鉀和磷酸二氫鈉)。
    根據本發明，為了促進反應，可將鹵鹽(例如，溴化鈉、溴化鉀、溴化四丁基銨和氯化四丁基銨)加至該反應。
    氧化每1莫耳當量羥基之鹵鹽添加量並無限制，且可為約0.05至0.5莫耳當量。相反地，當使用TEMPO(四甲基哌啶-1-氧基)代替氮金剛烷-N-氧基衍生物，氧化每1莫耳當量羥基所需添加量為1.0至2.0莫耳當量。
    根據本發明，該反應可於-10℃至50℃，更佳為約0℃至-20℃溫度下進行。
    本發明將以以下實施例更詳細說明。這些實施例不應限制本發明。 實施例1
    將醇化合物(1)0.210克(g)(0.37毫莫耳(mmol))溶於甲苯1.5毫升(ml)，並加入AZADO(2mg/ml於甲苯0.3ml，0.0037mmol)於其中。該混合物冰浴冷卻至0℃。加入3%碳酸氫鈉水溶液2.19ml(0.74mmol)與溴化鉀4.4毫克(mg)(0.037mmol)於其中。然後，滴加約1.9M次氯酸鈉水溶液0.47ml(0.89mmol)至該反應中，並攪拌該混合物2小時。然後加入飽和硫代硫酸鈉水溶液至該反應混合物中，並以乙酸乙酯萃取該混合物三次。該萃取物以稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、然後食鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮。該殘留物以矽膠急速層析法(silica gel flash chromatography)(管柱：BW-300SP 60g，乙酸乙酯-己烷為1：2)獲得無色油狀化合物(2)。產率為0.2006g(96.2%)。
    1H-NMR(400MHz於CDCl3,TMS=0ppm)δ：0.92(3H,t,J=7.1Hz),1.20-2.38(27H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.68-3.05(3H,m),3.47-3.55(1H,m),3.78-3.91(1.5H,m),4.15(0.5H,q,J=7.4Hz),4.58-4.59(0.5H,m),4.67-4.69(0.5H,m),5.11(2H,s),7.29-7.39(5H,m) 實施例2
    將醇化合物(1)0.210g(0.37mmol)溶於甲苯1.5ml，並加入1-Me-AZADO(2mg/ml於甲苯0.3ml，0.0037mmol)於其中。該混合物冰浴冷卻至0℃。加入3%碳酸氫鈉水溶液2.19ml(0.74mmol)與溴化鉀4.4mg(0.037mmol)於其中。然後，滴加約1.9M次氯酸鈉水溶液0.47ml(0.89mmol)至該反應中，並攪拌該混合物20小時。如實施例1之方法處理與純化該反應混合物，獲得無色油狀化合物(2)。產率為0.2036g(97.6%)。
    1H-NMR(400MHz於CDCl3,TMS=0ppm)δ：0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.20-2.38(27H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.68-3.05(3H,m),3.47-3.54(1H,m),3.78-3.91(1.5H,m),4.15(0.5H,q,J=7.4Hz),4.58-4.59(0.5H,m),4.67-4.69(0.5H,m),5.11(2H,s),7.30-7.39(5H,m) 實施例3
    將醇化合物(3)0.200g(0.34mmol)溶於甲苯1.4ml，並加入AZADO(2mg/ml於甲苯0.25ml，0.0034mmol)於其中。該混合物冰浴冷卻至0℃。加入3%碳酸氫鈉水溶液2.04ml(0.69mmol)與溴化鉀4.1mg(0.034mmol)於其中。然後，滴加約1.9M次氯酸鈉水溶液0.43ml(0.82mmol)至該反應中，並攪拌該混合物6小時。如實施例1之方法處理與純化該反應混合物，獲得無色油狀7-[(1R,2R,3R)-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基辛基)-5-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(4)。產率為0.1919g(96.6%)。
    1H-NMR(400MHz於CDCl3,TMS=0ppm)δ：0.88(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=6.5Hz),1.20-2.38(26H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.68-3.05(3H,m),3.47-3.54(1H,m),3.78-3.91(1.5H,m),4.15(0.5H,q,J=7.4Hz),4.58-4.59(0.5H,m),4.67-4.69(0.5H,m),5.11(2H,s),7.30-7.39(5H,m) 實施例4
    將醇化合物(3)0.200g(0.34mmol)溶於甲苯1.4ml，並加入1-Me-AZADO(2mg/ml於甲苯0.25ml,0.0034mmol)於其中。該混合物冰浴冷卻至0℃。加入3%碳酸氫鈉水溶液2.04ml(0.69mmol)與溴化鉀4.1mg(0.034mmol)於其中。然後，滴加約1.9M次氯酸鈉水溶液0.43ml(0.82mmol)至該反應中，並攪拌該混合物15小時。如實施例1之方法處理與純化該反應混合物，獲得無色油狀7-[(1R,2R,3R)-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基辛基)-5-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(4)。產率為0.1973g(99.3%)。
    1H-NMR(400MHz於CDCl3,TMS=0ppm)δ：0.88(3H,t,J=7.4Hz),0.97(3H,d,J=6.1Hz),1.20-2.38(26H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.68-3.05(3H,m),3.47-3.54(1H,m),3.78-3.91(1.5H,m),4.15(0.5H,q,J=7.4Hz),4.58-4.59(0.5H,m),4.67-4.69(0.5H,m),5.11(2H,s),7.29-7.39(5H,m) 醇化合物(3)之合成
    將氫氧化鋰單水合物加入((5S)-3,3-二氟-5-甲基-2-側氧基庚基)磷酸二甲酯(A)(74.7g，274mmol)於第三丁基甲醚(1120ml)之溶液，並於室溫下攪拌該混合物1小時。將7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-甲醯基-3-(2-四氫哌喃基-氧基)環戊基]庚酸甲酯(B)(64.02g，160.6mmol)於第三丁基甲醚(278ml)之溶液與水(21.7ml)加入其中，並加熱回流該混合溶液約31小時(內溫：約53℃)。冷卻至室溫後，將水(351ml)加至該溶液並攪拌該混合物，靜置到分為兩層。該水層以乙酸乙酯(234ml)萃取兩次。結合該有機層，以飽和氯化鈉水溶液(351ml)清洗兩次，並以無水硫酸鎂(55g)乾燥。減壓濃縮後，該殘留物以矽膠管柱層析法(Fuji Silysia BW-300：2110g；乙酸乙酯：己烷=1：4至1：2)純化。含不純物部分以矽膠管柱層析法(Fuji Silysia BW-300：850g；乙酸乙酯：己烷=1：4至1：2)再純化，獲得淡黃色油狀7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((E)-(6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基-1-辛烯基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(C)(75.03g；137.8mmol；產率：85.8%)。
    1H-NMR(200 MHz,CDCl3)：δ(ppm)：0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.97(3H,t,J=6.4Hz),2.07(3H,s),2.15-1.03(23H,m),2.28(2H,t,J=7.5Hz),2.87-2.36(2H,m),3.50-3.31(1H,m),3.66(3H,s),3.88-3.60(1H,m),4.19-3.93(1H,m),4.61-4.46(1H,m),5.19-5.09(1H,m),6.63(0.5H,d,J=15.6Hz),6.68(0.5H,d,J=15.6Hz),7.05(0.5H,dd,J=15.6,7.0Hz),7.10(0.5H,dd,J=15.6,6.5Hz)
    將5%-鈀碳(7.3g)加至7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((E)-(6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基-1-辛烯基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(C)(76.78g，141.0mmol)於乙酸乙酯(357ml)之溶液中，並於室溫與大氣壓下氫化該溶液。過濾該反應混合物，將該濾液減壓濃縮獲得無色油狀7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基辛基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(D)(72.69g；133.0mmol；產率：94.3%)。
    將7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基辛基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(D)(72.56g,132.7mmol)於甲醇(290ml)之溶液冷卻至約-20℃，並加入硼氫化鈉(5.00g，132.2mmol)於其中。攪拌約35分鐘後，滴加乙酸(7.5ml，131mmol)，並將該反應混合物減壓濃縮。該殘留物補充水(326ml)並以乙酸乙酯(226ml)萃取三次。結合該有機層，以3%氯化鈉水溶液(323ml)和飽和氯化鈉水溶液(323ml)清洗並以無水硫酸鎂乾燥(40.6g)。將該溶液減壓濃縮獲得無色油狀7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-羥基側氧基辛基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(E)(73.01g；定量產率)。
    將7-[(1R,2R,3R,5S)-5-乙醯氧基-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-羥基側氧基辛基)-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸甲酯(E)(132.5mmol)於乙醇(213ml)之溶液於冰塊中冷卻，並滴加24%氫氧化鈉水溶液(135ml，1029mmol)於其中。於室溫下攪拌約3.5小時後，將該反應混合物減壓濃縮。該殘留物混合水(281ml)和第三丁基甲醚(141ml)，並於冰塊中冷卻。滴加6M-氫氯酸後調整pH值為3至4，該溶液以乙酸乙酯(281ml)萃取三次。結合該有機層並依序以水(281ml)和飽和氯化鈉水溶液(338ml)清洗兩次。以無水硫酸鎂(50g)乾燥後，將該溶液減壓濃縮獲得白色固體粗產物7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-羥基側氧基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸(F)。未純化之所有粗產物用於以下步驟。
    將二異丙基乙胺(68.9ml，368mmol)和苯甲基溴(46.7ml，366mmol)加至粗產物7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-羥基側氧基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸(F)於乙腈(319ml)中，並於室溫下攪拌該混合物13.5小時。將該反應混合物減壓濃縮，將乙酸乙酯(369ml)和水(283ml)加至該殘留物並攪拌該混合物，靜置到分為兩層。該水層以乙酸乙酯萃取兩次(226ml)。結合該有機層並以1M-次氯酸(339ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(339ml)與飽和氯化鈉水溶液(339ml)清洗。以無水硫酸鎂(50g)乾燥後，將該溶液減壓濃縮。該濃縮殘留物以矽膠管柱層析法(Fuji Silysia BW-300：2400g；乙酸乙酯：己烷=1：2)純化獲得無色油狀7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((6S)-4,4-二氟-3-羥基-6-甲基辛基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(3)(76.16g；130.7mmol；產率：98.7%)。
    1H-NMR(200 MHz,CDCl3)：δ(ppm)：0.88(3H,t,J=7.5Hz),0.98(3H,d,J=6.2Hz),1.21-2.47(30.5H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.81(0.5H,d,J=6.4Hz),3.46-4.14(5H,m),4.61-4.66(1H,m),5.11(2H,s),7.30-7.39(5H,m)。 實施例5
    將醇化合物(5)0.233g(0.49mmol)溶於甲苯1.6ml，並將AZADO於甲苯(2mg/ml於甲苯0.35ml，0.0049mmol)加至其中。該混合物以冰浴冷卻至0℃。將中性磷酸緩衝溶液(2.0ml)、溴化鉀5.8mg(0.049mmol)加至其中。然後滴加約1.9M次氯酸鈉水溶液0.62ml(1.17mmol)至該反應中，該混合物於0℃下攪拌一小時。如實施例1之方法處理與純化該反應混合物，獲得無色油狀化合物(6)。產率為0.2009g(90.3%)。
    1H-NMR(400MHz in CDCl3,TMS=0ppm)δ：0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.22-2.38(28H,m),2.34(2H,t,J=7.6Hz),2.69-3.05(3H,m),3.48-3.56(1H,m),3.79-3.92(1.5H,m),4.15(0.5H,q,J=7.3Hz),4.59-4.60(0.5H,m),4.68-4.70(0.5H,m). 實施例6
    將醇化合物(7)0.200g(0.50mmol)溶於二氯甲烷1.4ml，AZADO於甲苯(2mg/ml於甲苯，0.2ml，0.0049mmol)，然後將[雙(乙醯氧基)碘基]苯(BAIB)0.1769g(0.560mmol)加至該混合物中。該混合物於室溫下攪拌5小時。如實施例1之方法處理與純化該反應混合物，獲得無色油狀化合物(8)。產率為0.1900g(95.5%)。
    1H-NMR(400MHz in CDCl3,TMS=0ppm)δ：1.19-2.18(18H,m),2.07(3H,s),2.29(2H,t,J=7.5Hz),2.32-2.43(1H,m),2.81-3.01(1H,m),3.41-3.50(1H,m),3.66(3H,s),3.76-3.83(1H,m),4.36-4.46(1H,m),4.54-4.60(1H,m),5.11-5.17(1H,m),9.78(1H,dd,J=3.1,20.9Hz) 比較例1(斯文氧化反應)
    將乙二醯氯56.9ml(652mmol)於二氯甲烷(634ml)以乾冰/甲醇浴冷卻。滴加二甲基亞碸(DMSO)92.5ml(1303 mmol)至其中並攪拌該混合物30分鐘。滴加7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羥基辛基)-5-羥基-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(1)(74.21g，130.5mmol)於二氯甲烷(198ml)至該混合物中並攪拌該混合物1.5小時。然後滴加三乙胺273ml(1959mmol)至反應混合物並攪拌，該反應混合物保溫於0℃。然後將飽合氯化銨水溶液(594ml)加至該反應。攪拌該反應混合物然後靜置至分離。該水相以二氯甲烷萃取兩次。結合之有機相依序以0.1N氫氯酸(594ml)、水(594ml)、飽合碳酸氫鈉水溶液(594ml)與飽和氯化鈉水溶液(594ml)清洗。該混合物以無水硫酸鎂(48mg)乾燥，並減壓濃縮。該殘留物溶於適量乙酸乙酯/已烷(1：10)混合液並將不溶物濾出。蒸發該濾液並以矽膠管柱層析法(BW-300 Fuji Silysia Chemical Ltd,2260g，乙酸乙酯-己烷為1：4)純化獲得7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-二氟-3-氧基辛基)-5-氧基-3-(2-四氫哌喃基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯(2)。產率為69.22g，122.6mmol，95.3%。 比較測試例
    測試由實施例1和比較例1獲得之產物雜質。酮化合物(2)之14-甲基硫基和14-氯基類似物係由斯文氧化反應產生。測定那些雜質含量。結果顯示如下表1： ND：無測得
    如上述結果顯示，斯文氧化反應引導14-甲基硫基和14-氯基化合物的產生。那些雜質難以藉由矽膠管柱層析法移除並可能降低最終產物之純度。相反地，AZADO氧化反應不會產生那些雜質。即，可獲得高純度之產物。
    权利要求:
    Claims (8)
    [1] 一種製造式(I)表示之脂肪酸衍生物之方法： 其中，X1係、或，其中R1係羥基之保護基；Y1係、或，其中R2係羥基之保護基；Z1係或，其中R3係羥基之保護基，限制條件為X1、Y1和Z1之至少一個係；A係-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能性衍生物；B係單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-或-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；Ra係經鹵素原子、低級烷基、低級烷氧基、側氧基、芳基或雜環基取代或未經取代之二價的飽和或不飽和低級-中級脂肪族烴基，限制條件為該脂肪族烴基的一個或多個碳原子可視需要經氧、氮或硫原子置換；以及Rb係氫原子；經鹵素、側氧基、羥基、低級烷氧基、低級烷醯氧基、環(低級)烷基、環(低級)烷基氧基、芳基、芳基氧基、雜環基或雜環氧基取代或未經取代之飽和或不飽和低級-中級脂肪族烴基；環(低級)烷基；環(低級)烷基氧基；芳基；芳基氧基；雜環基；或雜環氧基，該方法包括使式(II)之化合物在氮金剛烷-N-氧基衍生物存在下與共氧化劑反應之步驟： 其中，X2與X1相同，除了當X1係時，X2係或；Y2與Y1相同，除了當Y1係，Y2係或；Z2與Z1相同，除了當Z1係，Z2係或，限制條件為X2、Y2和Z2之至少一個係；以及，A、B、Ra和Rb之定義與上述者相同。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，A係-COOH或其官能性衍生物。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該氮金剛烷-N-氧基衍生物係2-氮金剛烷-N-氧基。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該氮金剛烷-N-氧基衍生物係1-甲基-2-氮金剛烷-N-氧基。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該氮金剛烷-N-氧基衍生物係2-羥基-2-氮金剛烷。
    [6] 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該氮金剛烷-N-氧基衍生物係2-羥基-1-甲基-2-氮金剛烷。
    [7] 一種7-[(1R,2R,3R,5S)-2-((6S)-4,4-二氟-3-羥基-6-甲基辛基)-5-羥基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯。
    [8] 一種7-[(1R,2R,3R)-2-((6S)-4,4-二氟-6-甲基-3-側氧基辛基)-5-側氧基-3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)環戊基]庚酸苯甲酯。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    IL256784D0|2018-03-29|
    CN103764639A|2014-04-30|
    EP2726472A1|2014-05-07|
    WO2013005817A1|2013-01-10|
    EP2726472B1|2016-12-21|
    US20130005995A1|2013-01-03|
    JP2017200932A|2017-11-09|
    IL229939A|2018-06-28|
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    JP2014522805A|2014-09-08|
    US9242950B2|2016-01-26|
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161503742P| true| 2011-07-01|2011-07-01||
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